Traji-Komik Bir Araştırma
Türk Kardiyoloji Derneği (TKD) diyor ki:
“Düşüncelerine kaynak gösterirken de, “kolesterol düşürücü ilaçların hepimizin bildiği diyabet yapabilme riskini” ön plana çıkarmak için tıp dünyasında büyük yankı uyandıran ve “çok düşük riske sahip kişilerde bile” statinlerin faydalı olduğunu gösteren bir çalışmaya, “çalışmanın ana neticelerini gizleyer
ek” atıfta bulunmuş ve böylece traji-komik bir çelişkiye düşmüştür. Yani aslında yazarın bahsettiği bu çalışma, statinlerin koroner arter hastalığı olmayan kişilerde bile yararlı olduğunu göstermektedir.”
TKD’ nin “hepimizin bildiği diyabet yapabilme riskini” ifadesini duyan da “statinlerin diyabet yapma riskini TKD’ nin ortaya çıkardığını” sanabilir.
Oysa TKD’ nin, her sene milyonlarca reçetede yer alan statinlerin yan etkilerinin neler olduğunu ve hangi sıklıkta görüldüğünü gösteren bir “araştırması” olmadığı gibi hızını alamıyor, “statinlerin yan etkileri en az olan ilaçlardan biri olduğunu” da îlan ediyor (1).
TKD’ nin 1 aralık 2011 tarihli basın bildirisinde ilgili bölüm aynen şöyle:
“3-Kolesterol düşürücü ilaçların, statinlerin yan etkileri var mı? Neler? Statinler bugüne kadar yüz binlerle ifade edilen insan üzerinde en çok araştırmanın yapıldığı ilaçlardır. Yine milyonlarca insan tarafından 20 yıldır kullanılmaktadır. Dolayısıyla yan etkileri iyi bilinen ilaçlardır. En önemli iki yan etkisi rabdomiyoliz dediğimiz böbrek yetmezliğiyle birlikte kas harabiyeti gelişmesi, sıklığı 1/10 mliyon reçetede (veya %0.007) , diğeri karaciğer yetmezliğidir, sıklığı 0.5-1/100 bin hasta yılı. Bunun dışında kas ağrıları, karaciğer enzim yükselmesi gibi yan etkileri görülebilir. Yan etkileri ilaç kesildiğinde 3 ay içinde düzelir. Düzenli hekim kontrolünde kullanıldığında son derece güvenli ilaçlardır. Herkes tarafından rahatlıkla kullanılan aspirine göre daha güvenli ilaçlardır.”
Statinlerin diyabet riskini artırdığı 2008’ den beri bilindiğine göre TKD’ nin açıklamasında bu riskten bahsetmiş olması gerekirdi (2).
Öyle anlaşılıyor ki ya literatürü takip etmiyorlar ya da bu bilgiyi “halk duymasın” istiyorlar.
TKD’ nin, iki sene önce statin sınıfı ilaçların prospektüslerine FDA tarafından “diyabet yapabilir” uyarısı konmasının şart koşulmasından sonra da ilaç kullananlar için bir açıklamasına rastlamadım.
“Yok, hayır biz bunu biliyorduk ve duyurduk” diyorlarsa bununla ilgili “bilimsel yayınlarını” ve “basın açıklamasını” ortaya koysunlar, inanalım.
Sitelerinde tek bir yazı var
TKD’ nin sitesinde statin-diyabet ilişkisi üzerine tek bir yazı var ve bu yazıda da bu risk olabildiğince küçümsenmeye çalışılıyor (3).
Statinlerin diyabet riski ve bunun oluşum mekanizması hakkında benim gibi bir “amatör kolesterol uzmanın” bile dört yazısı var (2, 4, 5, 6).
“Statin tedavisi ile nisbi olarak her üç hastadan biri yarar görüyor” diyen TKD Başkanı da acilen “istatistik dersleri” almalıdır (1).
İlacın etkinliği “rölatif faydaya” göre bildirilip abartılırken yan etkileri ise “mutlak risk artışı” ile neredeyse yok sayılmaya çalışılıyor.
Bu “numaraya” kanan saflar olabilir ama bana yutturamazlar.
Traji-komik araştırma!
TKD’ nin mektubunda geçen “traji-komik çelişki” sözleri aslında, “yere göğe koyamadıkları” JUPITER çalışmasını en iyi tanımlayacak en doğru, en güzel ifadedir.
Bu çalışmada 26 ülkeden kalp-damar hastalığı hikâyesi veya kanıtlanmış kalp-damar hastalığı olmayan, kolesterolleri normal ama CRP seviyeleri yüksek olan görünüşte sağlıklı 17 bin 802 kişi biri 20 miligram rosuvastatin diğeri plasebo almak üzere iki gruba ayrılarak kalp krizi, felç ve diğer kardiyo-vasküler problemler bakımından takibe alınır (7).
CRP, non-spesifik bir iltihap göstergesidir ve bunun artmış olması kan damarlarında artan enflamasyonun bir göstergesi ve kalp krizi ve felçler için de risk faktörü olarak kabul edilir.
İlaç Emniyet Takip Komitesi (Data Safety Monitoring Board=DSMB) çalışmanın iki seneden kısa bir zaman önce durdurulmasını ister; çünkü statin alanlarda genel mortalite, kalp krizi, felç ve venöz trombozun ve diğer problemlerin plasebo alan gruba göre yüzde 44 azaldığı tespit edilir.
“Rosuvastatin almayanların hayatını riske atmayalım!” endişesiyle JUPITER çalışması bitirilir.
JUPITER’ in hataları saymakla bitmiyor
Şimdi gelin TKD’ nin “tıp dünyasında büyük yankılar uyandırdığını” (nasıl bir yankı acaba?) ve “neticelerinin tarafımdan gizlendiği” (yoksa JUPITER’ in gizli kasası mıyım?) iddia ettiği “evlere şenlik” çalışmayı gözler önüne serelim (8):
BİR: Bir araştırma zamanından önce sonlandırılabilir ama bunun kaideleri önceden belirlenir.
JUPITER’ de bu kaideler araştırma protokolünde detaylı olarak verilmediği gibi erken bitirme için hangi sonlanım veya fayda seviyesinin gerekli olduğu da bildirilmiyor.
Zaten JUPITER araştırmacıları bu kararın kendileri değil DSMB tarafından alındığını söylüyorlar ki “dananın kuyruğu tam burada kopuyor”: DSMB’ nin Başkanı endüstri tarafından desteklenen birçok başka lipit çalışmasına katılan yani endüstri ile “çıkar ilişkileri” olan biri.
İKİ: Birincil sonlanımlar çeşitli kardiyo-vasküler komplikasyonların bir karışımından oluşuyor ama bunlardan revaskülarizasyon ve hastane başvurusu komplikasyon değil geçerliliği az olan medikal sonuçlardır.
Ölümcül veya ölümcül olmayan kalp krizi ve felç gibi önyargı ve manipülasyona fazla imkân vermeyen katı sonlanımlar dikkate alındığında araştırmanın sadece 240 olaydan sonra durdurulduğu anlaşılıyor.
Ayrıca iki grup arasında total hospitalizasyon, hospitalizasyonun uzaması, kanser ve kalıcı iş göremezlik gibi ciddi olaylar bakımından da bir fark bulunmuyor.
Tüm sebeplere bağlı mortalite eğrileri yakından incelenirse çalışma sonlandırıldığında eğrilerin birbirine yaklaştığı görülüyor ki bu çalışma durdurulmayıp da kısa bir süre daha devam ettirilseydi her iki grup arasındaki sınırlı fark da kaybolacağı anlamına geliyor.
ÜÇ: İlk anda katı sonlanımların her iki grupta çarpıcı şekilde farklı olduğu gözüküyor: 83’ e karşı 157.
2008 Mart ayındaki ilk açıklamada çalışmanın erken sonlandırılmasının kardiyo-vasküler mortalitedeki net azalmalar olduğu bildiriliyor ama yayınlanan makalede “kardiyo-vasküler mortalite verileri yer almıyor!”
Makaledeki tablolardan rosuvastatin grubundaki toplam ölümcül kalp krizi sayısının 9 plasebo grubunda ise 6 olduğu anlaşılıyor; aynı şekilde rosuvastatin grubunda 3 plasebo grubunda 6 ölümcül felç olayı bulunuyor.
Buna göre de kardiyo-vasküler ölümlerin (kalp krizi + felç ölümleri) her iki grupta da 12 olduğu görülüyor.
Ölümlerde hiçbir fark olmadan ölümcül olmayan komplikasyonların çok farklı olması veri setinde taraflılık olduğunun kuvvetli bir delilidir ve böyle bir durumda çalışmanın durdurulması değil aksine “devam ettirilmesi” gerekirdi.
DÖRT: Ölümcül kalp krizinin (9’ a karşı 6) ölümcül olmayan kalp krizine (22’ ye karşı 62) oranı, özellikle plasebo grubunda inanılmaz derecede düşüktür.
Plasebo grubunda vaka-ölüm oranının bu kadar düşük olması (%8.8) araştırmada çok büyük hata olduğunu ortaya koyuyor.
Dahası vaka-ölüm oranı rosuvastatin alanlarda %29’ dur ve bu ilacın vaka-ölüm oranını üç misli artırdığını gösterir ki bu rakamlara güvenmek asla mümkün değildir.
BEŞ: Kardiyo-vasküler mortalite ölümcül olmayan kalp krizi ve felçler çıkarılarak hesaplandığında rosuvastatin grubu için 31 plasebo grubu için 37 rakamları ortaya çıkıyor ki bunların birbirinden anlamlı farkı yok. Ölümcül kalp krizi ve felçlerin toplam sayısı her grupta 12 olduğundan, 19 ve 25 kardiyo-vasküler ölümün kalp krizi veya felce bağlı olmadığı anlaşılıyor.
O halde bu kadar fazla “diğer” kardiyo-vasküler ölümün sebebi ne olabilir?
JUPITER araştırmacıları bu durumu anevrizma rüptürüne bağlıyorlar ama o zaman da plasebo grubunda aynı sürede 6 ölümcül enfarktüs ve 25 ölümcül anevrizma rüptürü olması gibi bir durum ortaya çıkıyor ki bu hiç de akla yatkın bir şey değil.
ALTI: Araştırma, tam olarak tarif edilmeyen “çok katı sonlanım sınıflaması kriterleri ” temel alındığında, doğrulanmış kardiyo-vasküler ölümlerin rosuvastatin alanlarda 35 plasebo alanlarda 43 olduğunu (aradaki fark anlamsız) gösteriyor ama ani kardiyak ölüm (AKÖ) yok!
Oysa AKÖ, yani kalp krizinin ilk belirtileri başladıktan sonra ilk 1 saat içindeki ölüm, kardiyolojideki en basit ve en güvenilir teşhistir.
JUPITER’ de ise AKÖ’ den söz bile edilmiyor; oysa bu ölümler total mortalitenin yüzde 65-70’ ini oluşturur ve AKÖ’ nün bildirilip bildirilmediği bir çalışmanın kalitesini gösterir.
YEDİ: Kalp-damar hastalıklarına bağlı ölümler sürpriz şekilde total ölümlere kıyasla çok düşük (yüzde 5 ve 18 arasında) bulunuyor; oysa bu oran yüzde 40’ a yakın olmalıydı.
JUPITER araştırmacıları endüstrinin adamları
Araştırmaya katılanların ilacı üreten şirketle çıkar ilişkileri var.
14 araştırmacıdan 9’ u –elbette aldıkları parada gözümüz yok; Allah daha çok versin- şirketten “nemalanıyor”.
Hatta araştırmanın başının CRP-testi için alınan bir patentten de çıkarı var.
Araştırmanın “metot” kısmındaki şu satırlar da “acı gerçeği” tüm çıplaklığıyla gözler önüne seriyor: “araştırmanın verilerini sponsor şirket toplamıştır ve araştırmanın taraflarını takip etmiştir”.
Yani diyorlar ki, şirketin kendi araştırmacıları ham verileri kontrol etmiş ve yönetmiştir; daha ne olsun?
Gelelim neticeye
BİR: JUPITER araştırması, hiçbir aklı başında kardiyoloğun itibar etmediği, metodu da istatistik hesapları da yorumları da endüstriyle samimi ilişkiler içinde olan araştırmacıları da hayli “sorunlu” olan “ibret-i âlem” bir araştırmadır.
İKİ: Endüstri dışı bilim dünyasında itibarı olmayan bir araştırmaya methiyeler düzmek, örnek göstermek “bilimsel bir derneğe” değil ancak “ilaç üreticilerine” yakışır.
ÜÇ: Aslında TKD, AHA ve ACC’ nin “hayat tarzı kılavuzuna”, statinlere gösterdiği muhabbetin yarısını bile gösterse mesele kalmayacak ama gelin görün ki…
KAYNAKLAR
1. http://old.tkd.org.tr//menu/370/
3. http://old.tkd.org.tr//menu/333/
7. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0807646
8. http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=416101#ref-ioi05093-1
